公元197年，诸葛亮的叔父诸葛玄病逝；诸葛亮此时已16岁，平日好念《梁父吟》，又常以管仲、乐毅比拟自己，当时的人对他都是不屑一顾，只有好友徐庶、崔州平等好友相信他的才干 。他与当时的襄阳名士司马徽、庞德公、黄承彦等有结交 。后于黄承彦丑女黄月英婚配，曾被当时人取笑，“莫作孔明择妇，正得阿承丑女”，但也有一种说法指黄月英本人极美，因此遭到乡里其他年轻女性的嫉妒而诋毁她的容貌 。
当时，刘备依附于刘表屯兵新野 。司马徽拜访刘备时说：“能了解当世事务局势才算是俊杰，此间有卧龙（诸葛亮）、凤雏（庞统）先生，你可以请他们来帮助你 。”后来 诸葛亮又受徐庶推荐，刘备希望徐庶引亮来见，但徐庶却建议：“这人可以去见，不可以令他屈就到此，你要亲自去请 。”刘备便亲自前往拜访，去了三次才见到诸葛亮（史称“三顾茅庐”） 。
诸葛亮遂向他陈说了三分天下之计，分析了曹操不可取，孙权可作援的形势；又详述了荆、益二州的州牧懦弱，有机可乘，而且只有拥有此二州才可争胜天下；更向刘备讲述了攻打中原的战略 。这篇论说后世称之为《隆中对》 。刘备听后极为高兴，力邀诸葛亮相助，于是诸葛亮便出山入幕 。刘备常常和他议论形势，关系也日渐亲密 。关羽、张飞等深感不高兴，刘备向他们解释道：““我有了孔明，就像鱼得到水般，希望诸位不要再说了 。
””关羽、张飞等便不再抱怨 。诸葛亮所提出的《隆中对》是此后数十年刘备和蜀汉的基本国策 。入幕刘备后，诸葛亮为了蜀汉政权的建立可谓呕心沥血 。208年，为刘表之子刘琦避祸出谋划策 。同年刘备败走夏口，诸葛亮便自荐到柴桑见孙权，并在最终说服了孙权，同意和刘备共同抵抗曹操 。赤壁之战后，刘备平定荆南四郡，任命诸葛亮为军师中郎将，住于临烝，督令零陵、桂阳、长沙三郡，负责调整赋税，充实军资 。
211年，益州牧刘璋派法正、孟达请刘备助攻张鲁 。诸葛亮便与关羽、张飞、赵云等镇守荆州 。至次年十二月，刘备与刘璋决裂，还攻成都 。诸葛亮便与张飞、赵云等入蜀助阵，留关羽负责荆州防务，分兵平定各郡县，与刘备一起围成都 。214年，刘璋投降，刘备入主益州 。赏诸葛亮金五百斤，银千斤，钱五千万，锦千匹，并受任为军师将军，署左将军府事 。
221年，汉献帝被害，已成为汉中王的刘备登基为帝，自此，蜀汉政权正式建立 。222年，刘备在东征失败，撤退至永安，诸葛亮大叹：“可惜法正故去，否则必能阻止陛下东征之举 。”至223年二月，刘备病重，召诸葛亮到永安，与李严一起托付后事，刘备对诸葛亮说：“你的才能是曹丕的十倍，必定能够安顿国家，终可成就大事 。
如果嗣子（刘禅）可以辅助，便辅助他；如果他没有才干，你可以自行取度 。”诸葛亮涕泣地说：“臣必定竭尽股肱的力量，报效忠贞的节气，直到死为止！”刘备又要刘禅视诸葛亮为父 。同年四月，刘备逝世，刘禅继位，封诸葛亮为武乡侯，开设官府办公 。不久，再领益州牧，政事上的大小事务，刘禅都依赖于诸葛亮，由诸葛亮决定 。本来南中地区因刘备逝世而乘机叛乱，诸葛亮因国家刚逝去君主，先不发兵，而派邓芝及陈震赴东吴修好 。
225年春天，诸葛亮率军南征，深入不毛之地讨伐雍闿、孟获，诸葛亮采取参军马谡的建议，以攻心为主，七擒七纵孟获，至秋天平定所有乱事 。蜀汉在南征中获得大量的资源，积累了北伐的基础 。史书记载诸葛亮从祁山出兵伐魏仅有两次，公元234年诸葛亮在日夜操劳下病殁于伐魏前线五丈原大营，诸葛亮的逝世是蜀汉政权的一重大损失 。
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