发育不良（右侧两只）是孤雌小鼠经常遇到的问题 。 图片来源：参考文献[3]
周琪的研究团队首先想要试试看能不能解决这个问题 ， 这样也好给未来制作孤雄小鼠积攒一些技术经验 。 他们在友广删除两个印记基因的方案基础上设计了一种删除三个印记基因的策略 ， 终于得到了比较正常孤雌小鼠[10] 。
那么 ， 获取孤雄小鼠又需要删除几个印记基因呢？周琪团队发现 ， 删除了六个印记基因后 ， 移植到代孕母亲子宫内的胚胎中也只有1.2%的孤雄小鼠能够发育到足月 ， 且生出来的只是一个外形极不正常的畸形死胎 。
与孤雌小鼠恰好相反 ， 孤雄小鼠幼崽表现出了一系列发育过度的问题——有的小鼠肿胀成了一个肉球 ， 有的内脏跑到了体外 ， 还有一些则在胚胎时期就睁开了眼睛（因为眼球过大把眼皮给“撑”开了） 。
孤雄小鼠遭遇的首要问题就是发育过度 ， 图中右边两只就是长成了“肉球”的孤雄小鼠 。 图片来源：参考文献[10]
最后 ， 周琪的团队删除了七个印记基因 ， 才终于让孤雄单倍体胚胎干细胞变得足够“雌性化” ， 产生形态上比较正常的小鼠 。 它们所制作并植入代孕母鼠子宫的477个孤雄胚胎中 ， 有12个活到了出生 ， 不过其中大多数都有严重的浮肿 ， 出生后不久便撒手鼠寰 。 只有两只表面上看不出什么问题的孤雄小鼠坚持活了48小时以上 。 而这 ， 就是目前所能做到的极限了 。
删除7个印记基因后 ， 周琪团队终于得到了外貌比较正常的孤雄小鼠（右侧是它的胎盘） 。 图片来源：参考文献[10]
孤雄小鼠被创造出来了吗？严格来说 ， 并没有 。 周琪的工作 ， 最多只是在理论上证明了孤雄小鼠的可能性 。 按照正常的操作 ， 只有当孤雄小鼠能够长到成年并产生自己后代 ， 才能算真正意义上实现“孤雄繁殖” 。 但无疑 ， 周琪的团队目前获得的成果 ， 肯定也已经尝试过很多印记基因的修改方案 ， 倾其所能了 。
造出只有父亲 ， 没有母亲的小鼠 ， 可以说是一个突破 。 图片来源：Leyun Wang ， 中国科学院动物研究所
说来也巧 ， 笔者在四年前的这时候 ， 写的第一篇科普文章恰好就是讲小鼠孤雄单倍体胚胎干细胞（详情点击文末阅读原文查看） ， 那个时候小鼠孤雄单倍体胚胎干细胞刚发现不久 ， 技术上还非常青涩 ， 几乎没什么人想到以后它可以做出“孤雄小鼠”来 。
然后短短几年间 ， 看着无数的科学家“你一针我一线” ， 把这个技术逐渐编织完整 ， 也不由感叹——他们当中没有谁是带着要一鸣惊人改变世界的念头去做研究 ， 许多奇迹就这样从不经意的萌芽中“长”了出来 ， 而且未来还会继续开花结果 。
说到这里 ， 人类迄今为止在探索哺乳动物同性生育的故事就基本讲完了 ， 然而作为人类科学史册的一部分 ， 这个故事注定还会有新的篇章 。
作者名片
题图来源：Leyun Wang ， 中国科学院动物研究所
参考文献：
1.Solter, D. (1988). Differential imprinting and expression of maternal and paternal genomes. Annual review of genetics, 22(1), 127-146.
2.Obata, Y., Kaneko-Ishino, T., Koide, T., Takai, Y., Ueda, T., Domeki, I., ... & Kono, T. (1998). Disruption of primary imprinting during oocyte growth leads to the modified expression of imprinted genes during embryogenesis. Development, 125(8), 1553-1560.
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