于是 ， 接下来的问题又吸引了一大群科学家前仆后继一一其中特别值得一提的是东京农业大学的友广川野（Tomohiro Kono）教授 。
友广川野早年曾长期研究克隆技术 ， 并逐渐对胚胎发育过程中印记基因的变化产生了兴趣 。 友广发现 ， 两性给基因打上“印记”其实是一个跨越整个性成熟过程的漫长工作 。
那么反推过来 ， 动物刚刚出生的时候 ， 就必定有大量的印记基因还没来得及打上“性别印记” ， 而这时候动物体内尚未发育成熟的卵子其实正处在一个非常接近“性别中性”的状态[2] 。
由此 ， 友广有了一个大胆的想法——如果利用这种“性别中性”的卵子 ， 是不是就能实现哺乳动物的“孤雌生殖”了呢？
不过事实证明 ， 哺乳动物的发育还是比较复杂 ， 不是说“性别中性”了就能随意结合 。 经过大量的摸索 ， 友广设计出了一套“雄性化”小鼠卵子的方法 。
如何“雄性化”呢？
首先 ， 友广培育出了一种经过基因改造的母鼠 ， 它们被人为删除了一个最强力的雌性印记基因和一些基因元件 ， 使之转而表达一个强力的雄性印记基因 。
他从这种“雄性化”鼠的幼鼠卵巢里取出不成熟的、还没打上太多“性别印记”的卵子A ， 然后用一个去掉核的正常小鼠卵子B将其“催熟” ， 于是 ， 一枚表达类似雄性印记基因的卵子就诞生了 。
2004年 ， 他将这些“雄性化”卵子AB和普通的卵子C相融合 ， 终于得到了人类历史上第一只“孤雌生殖”产生的小鼠[3] 。
这只创造历史的小鼠被命名为“辉夜姬” 。 辉夜姬是日本小说《竹取物语》中一位诞生在竹子里的公主 ， 恰如友广的小鼠一样 ， 没有生物学意义上的父亲 。
史上第一只孤雌小鼠“辉夜姬”以及它生的孩子 。 图片来源：参考资料3
之后 ， 友广又不断改进他的方案 ， 最终在2007年用一套删除两个印记基因的方案将“孤雌小鼠”的存活率提高到了15%左右[4] 。
孤雌小鼠从此不是稀罕货 。 图片来源：参考文献[4]
这些“孤雌小鼠”虽然在理论上大大拓展了人类对于印记基因的理解 ， 但是“雄性化”卵子需要异常繁琐的实验操作——既要制作基因改造的母鼠 ， 又要从初生幼鼠那比针眼还小的卵巢里取卵 ， 想想都不是个轻松活儿 。
那么 ， 有没有什么更容易的办法来获得没有“印迹”的配子呢？
单倍体胚胎干细胞：柳暗花明又一村
说起来 ， 这个难题的解决竟然和一种肿瘤相关 。
这种肿瘤叫做卵巢畸胎瘤 ， 它是由个别自以为受精的卵子发育成的胚胎异变而成 。 虽然这种胚胎长得不正常 ， 但是里面也含有胚胎干细胞 ， 它们被称为“孤雌胚胎干细胞” 。
2011年 ， 奥地利科学家约瑟夫·彭宁格（Josef M. Penninger）[5]与英国科学家安东·武兹（Anton Wutz）[6]几乎同时独立发现 ， 有一些孤雌胚胎干细胞当中的遗传物质和卵子一样保持着单倍体的状态 ， 而且利用一些特殊的培养方法 ， 这种单倍体的状态是可以长期保持的 。 这样的细胞就是后来对哺乳动物同性繁殖意义重大的“孤雌单倍体胚胎干细胞” 。
建立孤雌胚胎干细胞系的一种流程 。 图片来源：Wei Li et al. (2014) Cell Stem Cell 编译：鬼谷藏龙
在之后的研究中 ， 人们发现 ， 这些孤雌单倍体胚胎干细胞的“印记状态”和卵子几乎一模一样 。 但是这些“印迹”会随着体外培养而逐渐丢失 ， 最终退化到一种类似于幼鼠卵子那样“性别微弱”的状态 。
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