2008年4月 ， 在历史题材电影《南京！南京！》中饰演归国女教师姜淑云 ， 这一角色对高圆圆有着重要的影响 ， 由于长达一年的时间围绕这部令人感到压抑电影 ， 使其一度患上抑郁症 ， 而摆脱抑郁的情绪后其人生观也因此电影而改变；9月 ， 主演苦情励志剧《爱无悔》 ， 在剧中饰演靠自己的努力重振家业的高明月 。2009年7月 ， 主演都市爱情电影《无人驾驶》；10月 ， 在爱情片《好雨时节》中饰演吴越；11月 ， 参演时尚爱情电影《爱出色》 ， 饰演颇有时尚范儿的女明星；12月在《大秦帝国之裂变》中饰演白雪 。
2010年 ， 高圆圆主演杜琪峰导演的都市爱情电影《单身男女》 ， 凭借为爱情坚持而纯粹投资分析员程子欣一角提名第31届香港电影金像奖最佳女主角、华语电影传媒大奖观众票选最受瞩目女演员 。2012年2月 ， 主演文艺爱情电影《高海拔之恋Ⅱ》 ， 饰演内地知名女星丁圆圆；7月 ， 在陈凯歌执导现实题材电影《搜索》中塑造一个受到网络伤害而选择自杀的都市白领叶蓝秋 ， 该片上映后以1.8亿的票房成绩在大陆收官 ， 随后陆续在港台和海外上映 。
2013年7月 ， 在电影《盲探》中饰演舞蹈学校的老师丁丁；11月6日 ， 当代都市情感剧《咱们结婚吧》在央视一套及湖南卫视黄金档联合开播 ， 高圆圆在剧中饰演大龄剩女杨桃 ， 该剧开播当天在两台收获了4.46的收视率 ， 总的市场份额达到 12.83 ， 刷新了2013年开播收视纪录 ， 随后取得在央视平均收视33城3.01、46城2.974 ， 单日最高3.918、市场份额10.131 ， 湖南卫视平均收视破2的成绩 ， 而大结局在央一凭接近3点的数据获2013年年度收视冠军 ， 在优酷等12家视频网站的总播放量也达到了40亿 ， 创下2013年单剧网络点击纪录 ， 高圆圆凭借该剧获得第十八届北京影视春燕奖最佳女主角奖[10]；12月 ， 在武侠剧《天龙八部》中客串逍遥派弟子李碧云一角 。
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