公元48年，匈奴南北分裂，南匈奴归附东汉，而北匈奴则雄踞漠北 。汉明帝时，国力得到恢复，在公元73年至91年的十余年间，数次派窦固、耿秉、耿宪等率军对被匈奴展开反击，打败匈奴呼衍王，使其不敢返回故地 。东汉在反击匈奴的同时，于公元73年派班超出西域，反击匈奴 。班超经营西域二十余年，使得西域摆脱匈奴的控制，西域诸王重新归汉，东汉重设西域都护府，将西域纳于汉王朝统辖之下 。
班超还派甘英出使大秦（罗马帝国），虽未能抵达，但也加深了对中亚地区的了解 。东汉末期，外戚和宦官轮流把持朝政，朝纲混乱，尤其是两次党锢之祸，使得朝局不稳、社会动荡，加上大旱灾，民不聊生 。最终，以张角为首的黄巾起义爆发，虽然最后被扑灭，但是东汉王朝已经名存实亡了 。在镇压黄巾军的过程中，地方豪强趁机壮大自己的势力，各地形成汉末军阀割据的局面，如袁绍占据并州、冀州、青州，曹操占据兖州，刘表占据荆州，孙策占据江东等等 。
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