基于此 ， 研究团队最终确定 ， 成功构建了世界首批核心节律基因BMAL1敲除猕猴模型 。
“克隆”猴
弥合不同个体间的基因差异
但是 ， 核心节律基因BMAL1敲除猕猴模型还不能作为理想的动物模型 。
张洪钧说：“通过基因敲除方法获得的第一代模型猴个体间存在遗传背景和基因编辑嵌合率差异 ， 也就是其中有个体的BMAL1并未被完全敲除 ， 所以表现出生物节律紊乱症状的严重程度不一致 。 ”
如何解决这个问题呢？
“个体差异大 ， 对实验干扰就会比较大 。 ”蒲慕明认为 ， 利用基因编辑的细胞进行核移植是批量制备基因修饰猴模型的首选方法 。
为此 ， 研究团队采集了一只BMAL1基因敲除彻底、且睡眠紊乱症状最明显的猕猴体细胞 ， 通过之前掌握的体细胞克隆技术 ， 成功获得5只BMAL1基因敲除的克隆猴 。
研究团队成员、神经科学研究所非人灵长类研究平台主任孙强研究员说：“经过检测 ， 这5只小猴的细胞核基因型与核供体细胞完全一致 ， 而线粒体基因型则与卵供体猴一模一样 ， 同时它们的所有基因与生出它们的代孕妈妈则彻底无关 ， 完全符合克隆动物的鉴定标准 。 ”
值得一提的是 ， 去年克隆“中中”和“华华”所使用的体细胞来自流产猴胚胎 ， 而这次采用的是成年活体基因编辑猴的体细胞 。
“克隆的成功率与作为核供体的细胞有很大的关系 。 ”研究团队成员、神经科学研究所灵长类生殖工程研究组组长刘真研究员说 ， 通常 ， 细胞和人一样会在生长繁殖的过程中逐渐衰老 ， 随着细胞不断分裂 ， 会积累越来越多的DNA突变 ， 细胞核的质量也会逐渐下降 。 所以 ， 越年长的猴子 ， 其体细胞活力就越弱 ， 克隆难度就会增大 ， 成功率也可能随之降低 。
但令科研人员没想到的是 ， 当他们在对这个经过编辑携带疾病基因的成年活体猕猴体细胞进行细胞核移植时 ， 效率比想象的要高 。
刘真说：“但这个现象是发生在特定细胞条件下 ， 数量又少 ， 是不是一个普遍规律还有待进一步研究 。 ”
“保护”猴
新药研发有望减少实验动物用量
此次利用体细胞克隆技术制作脑疾病模型猴 ， 意味着克隆基因编辑猴技术由此从理论层面迈向了实践层面 。
孙强说：“‘中中’和‘华华’本质上都还属于未经过基因编辑的野生型猴子 。 而此次这5只BMAL1基因敲除的克隆猴是疾病模型猴 ， 是真正意义上能够广泛被应用的新型高效的动物模型 ， 将为人类重大脑疾病的机理研究、早期诊断与干预以及药物研发带来前所未有的光明前景 。 ”
国际权威专家评价：“这项研究首次证实通过体细胞核移植技术可以克隆成年基因修饰猴 。 这为在短期内生产一批无嵌合体的基因修饰猴提供了一个完美的解决方案 。 这样的克隆猴模型对人类疾病研究有重要价值 。 ”蒲慕明认为 ， 该成果还有助于缩短药物研发周期 ， 提高药物研发成功率 ， 解决研发中“卡脖子”的问题 。
对于公众所高度关注的克隆、基因编辑等技术所涉及的伦理问题 ， 蒲慕明表示 ， 这项工作的目的是为提高人类健康、研究脑科学基本问题服务 ， 而且严格遵守了国际各项相关协议和规则 ， 还可能使一些伦理争议得到化解 。
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