基于武汉大学模式动物研究对来自全国100多家医院的2000多万份真实人群的健康数据进行的大数据分析结果 ， 李红良在大会上报告了非酒精性脂肪肝病患者与冠心病、心血管疾病、中风等存在着高度的相关性 。 “这极大可能意味着非酒精性脂肪肝病的存在会增加心血管、中风等的几率 。 ”李红良说 。 来自美国德州大学西南医学中心的资深心脏病学教授约瑟夫·希尔在大会报告上也明确指出非酒精性脂肪肝病等代谢紊乱相关性疾病是心血管疾病死亡率居高不下的重要因素 。
细胞通路拐出一片“新大陆”
那么 ， 为什么会出现这样的关联？人们能不能从分子机理上找到相关的机理解释这些现象的发生？
“人们发现虽然免疫系统启动了 ， 却并没有产生诱发经典的免疫分子通路 。 ”姬燕晓说 ， 这意味着很早前人们发现的免疫依赖的通路并没有工作 。 也就是说 ， “大内卫队”虽然行动了 ， 可是并没有按照之前发现的细胞通路去执行任务 ， 而是在细胞通路上拐了个弯 ， 去执行了原本任务之外的任务 。
【想不到！肝脏里的小油滴 竟会启动免疫“毁灭”程序】那么 ， 它们干什么去了呢？李红良团队在基础研究的过程中发现了在肝细胞中免疫相关分子机制的“新大陆” ， 即天然免疫的非免疫依赖调控网络 。
“我们用油脂刺激了肝脏细胞 ， 模拟饮食 ， 例如给细胞或者实验鼠高脂供给之后 ， 对肝脏细胞进行分析 。 ”姬燕晓解释 ， 我们选取不同干预时间的肝脏细胞进行多种组学的联合分析 。 通过对比会看到一些蛋白发生了显著的变化 ， 并能够掌握蛋白变化的“时间线” 。
相对应地 ， 研究人员也会从中发现发生作用的关键基因的线索 。 “我们会锁定一些关键基因进行进一步的深入研究分析 。 ”姬燕晓说 ， 利用基因工程的方法 ， 将该基因敲除 ， 可以证实免疫系统的非免疫依赖信号“走过”的通路 。
基于这一研究策略 ， 李红良领导的武汉大学模式动物研究所获得了多个调控非酒精性脂肪肝病的关键分子靶点 。 2018年前后 ， 《自然·医学》《肝脏病学》等杂志先后发表了一系列研究成果 ， 他们经过近八年研究发现了通过阻断“ASK1”或者“TAK1”酶的激活的系列关键分子 ， 可明显抑制非酒精性脂肪性肝炎的炎症发生、肝脏纤维化、胰岛素抵抗和肝脏脂质堆积等一系列疾病过程 ， 并在动物身上进行了实验证实 。 基于以上研究成果 ， 团队已经开发了2个全新的小分子先导化合物 ， 目前已经在非人灵长类非酒精性脂肪肝炎模型上获得了良好的疗效 ， 并计划在近期开展临床前的研究开发工作 。
采访人员在本次学术会议上获悉 ， 在过去10年时间里 ， 李红良带领团队成功解析了一系列对非酒精性脂肪肝病疾病进程有关键调控功能的靶点及分子通路 ， 为相关药物的开发提供了重要靶点及思路 。 这些研究成果受到该领域内的权威专家广泛认可 ， 李红良团队也受邀于2018年在国际权威期刊《生理学综述》发表题为《天然免疫信号通路及其在代谢和心血管疾病中的作用》的论著 。
因果之间仍有“黑箱”待解
“细胞中的分子事件是一个复杂的网 。 我们寻找到的通路是最明显、起最关键作用的‘主路’ 。 ”姬燕晓说 ， 组学的分析提示研究人员 ， 分子机制是“牵一发而动全身”的 ， 仍旧有更复杂的机制有待探索 。
过量摄入油脂 ， 引发免疫系统的介入 ， 进而引发代谢紊乱 ， 甚至在非酒精性脂肪肝病的恶化过程中也引来免疫细胞对肝脏细胞的攻击 。 一因一果的之间 ， 仍是一个待解的“黑箱” ， 刚刚有了些眉目 。
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